美国上诉判决：因显而易见帕金森症透皮制剂专利无效

      今天介绍美国联邦巡回上诉法院2023年4月12日UCB v. Actavis案的判决。特拉华地区法院判原告的制剂专利10130589缺乏新颖性和创造性而无效, 上诉法院维持无效判决。

589专利的权利要求针对的是使用rotigotine透皮制剂的治疗方法，实质上是一个制剂发明，关键点是制剂中非晶型的活性成分rotigotine和辅料polyvinylpyrrolidone（PVP）的比例在约9:4至约9:6的范围：

1. A method for stabilizing rotigotine, the method comprising providing a solid dispersion comprising polyvinylpyrrolidone and a non-crystalline form of rotigotine free base, wherein the weight ratio of rotigotine free base to polyvinylpyrrolidone is in a range from about 9:4 to about 9:6.

重要的背景是，UCB早在2007年就研制出商品名为Neupro的rotigotine透皮制剂产品并获得FDA批准上市，同时还获得了若干项专利，包括6884434和7413747专利（合称为Muller 专利）, Muller 专利披露了同样使用非晶型rotigotine的透皮制剂治疗帕金森症的方法，制剂中rotigotine和PVP的比例为9:1.5至9:5的范围（Neupro产品的比例为9:2）。

在初的Neupro产品上市几个月后，室温储藏的产品中出现了一种新的晶型Form II, 使UCB不得不将产品收回，此后该产品限制在冷链储藏的条件下的有限使用。随后UCB重新研发改进了制剂配方，将rotigotine和PVP的比例调整为9:4，使制剂在室温下能够保持两年的稳定性，UCB以此向FDA重新提交Neupro产品的上市申请并在2012年获批上市。

2013年，仿制药公司Actavis的前身Watson向FDA提交Neupro的仿制药ANDA申请，在此后的诉讼中，特拉华地区法院判Actavis侵犯Muller 434 专利，禁止仿制药在2021年3月专利过期前上市。

2019年，UCB再次提起诉讼，告Actavis侵犯589专利（本将于2030年12月过期，比Muller 专利过期晚近9年）。（2019年7月UCB还基于另一仿制药公司Mylan的ANDA申请起诉了Mylan，告Myaln侵犯589和另一项专利。）特拉华地区法院判589专利因anticipation和obviousness而无效。UCB不服判决上诉。上诉法院判地区法院的anticipation分析援引的判例有误，但维持地区法院的obviousness分析，判589专利无效。

上诉法院在判决意见书中只讨论了地区法院的obviousness无效判决的两项理由中的一项，即589专利权利要求的约9:4-9:6的比例范围和已知文献Muller专利披露的9:1.5-9:5比例范围部分重叠，致使589专利假定(presumed)为显而易见（prima facie case of obviousness），UCB缺乏足够证据反驳显而易见。

上诉法院同意地区法院驳回了UCB提出的若干项反驳证据。UCB提出新晶型Form II的发现改变了现有技术，之前的已知文献包括Muller专利都变得无关，UCB还提出Muller专利不是接近的已知文献，而接近的已知文献应该是另一专利申请(Tang)，并争辩Tang teaches away 589专利权利要求中的比例。上诉法院一一驳回，指出证据显示新晶型Form II 并没有实质性地改变相关领域的现有技术，Tang也没有特别针对rotigotine的制剂，同时Tang仅仅是披露了较高的9:18比例，提供了另外的(alternative) 选项，不构成teach away 589专利采用的较低的比例。

UCB还提出相比Neupro的原制剂配方9:2比例的不稳定性，589专利的轻微比例调整获得的稳定性提高构成意想不到的效果(unexpected results)。上诉法院并不认同，而同意地区法庭的制剂稳定性的提高属于程度的改变(difference in degree)而不是质的改变(difference in kind)的判断，并指出证据显示本领域的技术人员预期PVP的比例提高会带来制剂晶型稳定性的提高。

UCB还提出商业成功(commercial success)作为obvious的反驳证据。上诉法院指出，商业成功作为non-obvious的证据需要商业成功和专利发明之间的直接联系（nexus），而证据显示改进后的Neupro产品的商业成功很大程度上来自Muller专利的垄断保护（blocking patents），因此不足以支持589专利的创造性。

总而言之，UCB的制剂发明已经先获得了如Muller专利的保护，并公开了相关的发明，以相同技术上的比例调整应对它之前没有发现的新晶型及原制剂的不稳定性并不构成新发明，不应获得新的专利保护。更直白一点就是UCB产品研发失误后在原专利技术上的调整不应获得延长垄断。

作者简介：王华律师(Howard Wang)拥有十五年的美国律师执业经验

免责声明：版权归原创所有仅供学习参考之用，禁止用于商业用途，部分文章推送时未能及时与原作者取得联系，若来源标错误侵犯到您的权益烦请告知我们将立即删除。