银屑病重磅产品三类专利显而易见判决不同

     Apremilast是一种PDE4拮抗剂，用于*****(psoriasis)。Otezla是Amgen（初来自Celgene）的一个重磅产品，2022年销售额近23亿美元。在2018年的NCE-1时引来近20家仿制药企业的仿制药PIV专利挑战。

     此案涉及三个不同类别的专利，其中7427638专利针对apremilast的化合物结构，7893101专利针对apremilast的特定晶型，10092541专利针对产品的初始使用剂量调整。终Sandoz 和Zydus进入庭审，地区法判638专利和101专利没有因显而易见而无效，而541专利因显而易见而无效。

7427638化合物专利（原有效期至2024年，获得PTE后2028年过期）

     Apremilast的化学结构如下，分子有一个手性中心。638专利针对的是包含为纯立体异构体的apremilast的药物组成。被告提出的无效理由是已知文献6020358专利披露了17种PDE拮抗剂分子，包括实例12种披露的apremilast消旋体混合物，而已知文献WO 01/034606则披露此类消旋体可以被分离为立体异构体，因此专利权利要求因显而易见而无效。地区法院判被告证据不足，认为相关领域的技术人员没有动机选择358专利中的实例12，也没有足够的成功预期获得纯的apremilast异构体，另外apremilast比其对映的异构体有高20倍的活性构成出人意料的结果，同时在PDE4拮抗剂领域长期以来其它很多尝试都未获得成功，种种因素综合起来apremilast不是显而易见的。上诉法同意地区法的判断。

     101专利针对的是apremilast的晶型B。对于这个专利的争议在于101专利是否可以获得2002年提交的515临时申请的优先权日期，进而在于515临时申请有没有披露晶型B，再进而在于515申请的实例2有没有披露晶型B。地区法院判Amgen提供了令人信服的实验证据和专家证词证明实例2披露了apremilast的晶型B，因此101专利可以享受2002年的优先权，而被告没有提出任何2002年以前的已知文献造成101专利的显而易见，因此101专利没有因显而易见而无效。上诉法院同意地区法的判断。

    541专利针对的是使用apremilast进入30 mg的日常剂量前初始的五天剂量上调期的titration dosing schedule:

(i) 10 mg in the morning on the first day of administration;

(ii) 10 mg in the morning and 10 mg after noon on the second day of administration;

(iii) 10 mg in the morning and 20 mg after noon on the third day of administration;

(iv) 20 mg in the morning and 20 mg after noon on the fourth day of administration;

v) 20 mg in the morning and 30 mg after noon on the fifth day of administration.

被告提出三项已知文献，其中Papp披露了IIb期临床试验的结果，包括一个初始五天的剂量上升期：

• Day 1: 10 mg first dose; 10 mg second dose

• Day 2: 10 mg first dose; 10 mg second dose

• Day 3: 20 mg first dose; 20 mg second dose

• Day 4: 20 mg first dose; 20 mg second dose

• Day 5: 30 mg first dose; 30 mg second dose.

另一文献Schett披露了II期临床试验中日常40mg剂量之前的初始七天的剂量上升期，第三篇文献Pathan 也披露类似的从10 mg每日两次起始，在五天内逐步上升至30 mg每日两次的初始剂量上升期。地区法判在已知文献的教导下，逐步升高apremilast的初始五天的剂量是常规操作，541专利的方法是显而易见的。上诉法院同意地区法院的判断。

从此案的三个不同技术领域的专利的无效判断也可以看出来，显而易见的判断涉及现有技术或已知文献和各种事实证据，包括专家证言，是否明确而有说服力地显示或者能说服法庭某个专利技术不是一个真正的发明，我个人的感受是要证明显而易见而专利无效，一般说来需要这个东西在已知文献的基础上一看就不像一个发明创造，而是一个普通平常的改进。

作者简介：王华律师(Howard Wang)拥有十五年的美国律师执业经验

免责声明：版权归原创所有仅供学习参考之用，禁止用于商业用途，部分文章推送时未能及时与原作者取得联系，若来源标错误侵犯到您的权益烦请告知我们将立即删除。